Garvan Instituto de Investigación Médica
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Crédito: Instituto Garvan de Investigación Médica
Científicos de Australia y el Reino Unido han hecho el análisis más en profundidad hasta ahora de 100 genomas de cáncer de páncreas y destacó 4 subtipos que pueden ayudar a guiar el futuro tratamiento del paciente. El estudio se publica inNaturetoday.
El uso de la secuenciación del genoma, el equipo reveló patrones amplios de ‘variación estructural’, o cambiar, cuando previamente invisible era factible secuenciar sólo los genes codificantes de proteínas (alrededor del 1% del genoma).
Así como las imágenes de satélite nos permiten ver la Tierra como un todo, y el zoom en los detalles cuando elegimos, la secuenciación del genoma nos permite ver el daño del ADN global y local con la misma eficacia.
Al igual que masas de tierra o plataformas de hielo, los cromosomas enteros pueden romperse y reorganizar a sí mismos. Losas de ADN pueden separarse de un cromosoma y unirse a otro. Los genes se pueden invertir, eliminar o multiplican.
Con el beneficio de una visión global, se detectaron cuatro tipos de reordenación genómica en el nuevo estudio, incluyendo ‘estable’, ‘reorganizado localmente’, ‘dispersos’ y ‘inestable’. En algunos casos – en particular genomas ‘inestables’, que muestran los mecanismos de reparación del ADN defectuoso – tratamientos eficaces sugirieron ellos mismos.
Profesores Andrew Biankin y Sean Grimmond, jefes de laboratorio en el Instituto Garvan de Sydney de Investigación Médica y la Universidad de Queensland Instituto de Biociencia Molecular (IMB), respectivamente, encabezaron el estudio, que surja de un proyecto en curso mucho más grande. Ambos se basan ahora en el Centro de Investigación Wolfson Wohl Cáncer, parte de la Universidad de Glasgow en Escocia. Ellos colaboraron con bioinformático Dr. Nicola Waddell de IMB, quien interpretó los resultados de la secuenciación.
Un estudio previo por parte del mismo grupo, que examinó únicamente los ‘exomas’ – genes codificadores de proteínas – dentro de la misma cohorte de 100 pacientes, mostró un complejo paisaje mutacional, así como una enorme heterogeneidad entre los tumores. Miles de genes mutados estuvieron presentes, y “una larga cola de los genes mutados con poca frecuencia dominadas”, dijo el profesor Biankin.
“La conclusión es que realmente tenemos que empezar a pensar en mudarse a la secuenciación del genoma como un imperativo de diagnóstico.
“Los pacientes de nuestra cohorte dieron su consentimiento antes de la operación – y hemos sido capaces de realizar un seguimiento de su progreso, comparando su supervivencia con los diversos tratamientos que se les dieron.
“Hacer la secuenciación del genoma nos dio una imagen mucho más clara de lo que teníamos antes. Hemos sido capaces de reflejar nuestro análisis a los pacientes, y empezamos a ver mejor asociación entre lecturas, terapias, y los resultados.
“Muchos tipos diferentes de evento catastrófico que puede suceder en un genoma del cáncer. Ellos pueden ser descritos en términos generales y de forma genérica, como eventos geográficas – como el ‘volcán’, ‘terremoto’ o ‘tormenta’. Usted nunca será testigo de dos volcanes idénticos, o dos terremotos idénticos – pero no hay suficiente similitud para agruparlos.
“Al secuenciar un genoma, se puede decir si un volcán, un terremoto o una tormenta local han tenido lugar – metafóricamente hablando, por supuesto.”
“Cuando sólo la secuencia exomas, es posible que vea un árbol caído, pero no se sabe si se ha caído como resultado de un terremoto, una tormenta u otro factor desconocido.”
Una pista prometedora para salir de este estudio fue la sugerencia de que los pacientes con genomas ‘inestables’ tienden a responder bien a los medicamentos a base de platino, que dañan el ADN o, potencialmente, a los inhibidores de PARP más nuevos, que impiden que las células de reparación del ADN.
“Mientras que el genoma del cáncer se daña de una manera lenta biológicamente, se daña de una manera que le da una ventaja de supervivencia”, dijo Biankin.
“Si se les induce aún más daño que eso, la célula no será capaz de repararse a sí mismo en la forma en que una célula normal puede, y que va a morir. Esa es la idea de los agentes que dañan el ADN en el cáncer “.
Profesor Biankin planea llevar a cabo un ensayo clínico en el Reino Unido para los pacientes con cáncer de páncreas, una prueba con un “número de armas”.
“Así, por ejemplo, si estamos utilizando un nuevo inmunoterapia, y nosotros aún no tenemos un biomarcador, vamos a darle a todos los pacientes, y vamos a probar sus genomas para ver cuáles responden y los que no .
“También tendremos los diferentes subtipos del genoma que han salido de este estudio – donde en algunos casos se puede observar que la mutación corresponde a un objetivo determinado fármaco. Seleccionaremos los grupos de pacientes y la prueba la terapia dirigida que creemos debería funcionar “.
“Realmente necesitamos hacer estudios más pequeños, en busca de más efectos significativos – y si no lo logramos, no somos capaces de forma rápida y barata, y aceptar un cierto nivel de riesgo.”
El cáncer de páncreas tiene una mediana de supervivencia de 6 meses y una supervivencia a los 5 años que permanece menos del 5%. Hay una necesidad urgente de encontrar una mejor manera de seleccionar a los pacientes para las terapias actuales y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.