DALLAS – 17 de mayo 2002 – Los investigadores de UT Southwestern Medical Center en Dallas han descubierto lo que podría ser una pista clave en la localización de la conexión entre las dietas altas en grasa y aumento del riesgo de cáncer de colon.
Sus hallazgos, publicados en la edición de hoy de Science, revelan que los mecanismos naturales del cuerpo no están construidos para manejar el ácido litocólico, un subproducto tóxico de la grasa en la dieta, en el volumen generado por las dietas altas en grasa.
El Dr. David Mangelsdorf, profesor de farmacología e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) en la UT Southwestern, dijo que la evidencia observacional establecido una fuerte asociación entre las dietas altas en grasa y el cáncer colorrectal, pero los científicos no podían explicar los mecanismos biológicos y bioquímicos que formado el enlace.
“La tasa de cáncer colorrectal es mucho más alto en los Estados Unidos – donde una dieta alta en grasa es común – que en Japón, donde la gente no come una gran cantidad de grasa y el cáncer colorrectal es casi inexistente. Pero nadie ha entendido por qué es así “, dijo.
Los nuevos hallazgos muestran que al menos parte de la respuesta está en la incapacidad del cuerpo para hacer frente a grandes cantidades de ácido litocólico, producidas cuando el cuerpo procesa el colesterol. El cuerpo produce ácidos biliares cuando se descompone el colesterol, que forma parte integrante de la grasa de la dieta. Esos ácidos biliares pasan al intestino delgado y se descomponen en ácidos biliares secundarios, uno de los cuales es el ácido litocólico.
La mayoría de los ácidos biliares secundarios circulan en el hígado, pero sólo un poco de ácido litocólico lo hace. Gran parte de ella permanece en el intestino delgado, a continuación, se mueve en el colon o intestino grueso.
“Ácido litocólico es altamente tóxico y se acumula en una dieta alta en grasas”, dijo Mangelsdorf. “No sabemos cómo se produce cáncer; pero se sabe que causa cáncer en ratones, y las personas con cáncer de colon tienen altas concentraciones de la misma “.
Los científicos sabían que un determinado receptor controló la pequeña cantidad de ácido litocólico en el hígado. Los receptores son proteínas que se unen a determinadas sustancias para ayudar al cuerpo a absorber o deshacerse de ellos. El receptor de ácido de control de litocólico también está presente en el colon. Pero no hay suficiente de él para hacer frente a grandes volúmenes de ácido litocólico.
Sin embargo, el receptor de ácido litocólico control es similar en estructura a otro receptor, que se une a la vitamina D para ayudar al cuerpo a absorber el calcio. El equipo de Mangelsdorf preguntó si el receptor de la vitamina D también puede ayudar a eliminar el ácido litocólico.
Los investigadores descubrieron que el receptor de la vitamina D realmente juega un papel importante en la eliminación de ácido litocólico. Al igual que el receptor que actúa en el hígado, el receptor de la vitamina D se une a ácido litocólico, a continuación, se une a un gen específico, llamado CYP3A. Que desencadena la producción de una enzima que descompone el ácido tóxico. Esos hallazgos se hicieron utilizando ensayos, que son paneles pequeños y planos utilizados para estudiar la actividad genética fuera de los organismos vivos.
A continuación, los investigadores utilizaron cultivos de tejidos para demostrar que el proceso se replica en las células vivas. Entonces, el equipo alimentó la vitamina D y ácido litocólico a modelos de ratón. El ácido litocólico activa genes CYP3A de los animales, así como otros genes que el receptor de la vitamina D se sabe que se unen a después de la unión con la vitamina D.
“Resultó que in vivo, el receptor de la vitamina D parece jugar un papel importante en la descomposición de ácido litocólico”, dijo Mangelsdorf.
Mientras que la investigación identifica un objetivo posible para ayudar al cuerpo a eliminar el exceso de ácido litocólico, la explotación de la investigación podría no ser tan simple. Tomar vitamina D adicional podría estimular una mayor actividad en los receptores de vitamina D, pero que también podría causar que el cuerpo absorba más calcio. Ingerir demasiada vitamina D puede conducir a hipercalcemia, una condición tóxica que se produce con la acumulación excesiva de calcio.
Mangelsdorf dijo mecanismo ácido-respuesta litocólico natural del cuerpo simplemente no fue construido para manejar la cantidad de grasa en la dieta moderna americana.
“Nuestros cuerpos pueden manejar ligeros cambios en el ácido litocólico que provienen de una dieta normal, pero no una dieta alta en grasa,” dijo. “La dieta americana actual puede proporcionar más grasa sobre una base diaria de un ser humano fue siempre destinado a manejar.”
Dr. Makoto Makishima, un ex investigador asociado en el HHMI en la UT Southwestern, fue el autor principal del estudio. Otros investigadores de UT Southwestern que contribuyeron fueron Timoteo T. Lu, un MD / Ph.D. estudiante en la farmacología, y el Dr. Hideharu Domoto, un becario postdoctoral en la farmacología. Otras instituciones que contribuyen al estudio fueron el Instituto Salk para Estudios Biológicos y la Universidad de Arizona College of Medicine.