Asociación Americana para la Investigación del Cáncer
FILADELFIA – Los datos recientes sugieren que las terapias epigenéticas son propensos a proporcionar un beneficio clínico adicional a los pacientes de cáncer cuando se combina con fármacos inmunoterapéuticos racionalmente, según una revisión publicada inClinical Cancer Research, una revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer.
“El término epigenética se refiere al estudio de los cambios celulares en la expresión de genes que se transmiten heritably durante la replicación celular,” dijo Michele Maio, MD, PhD, presidente de la oncología médica y la inmunoterapia, Ospedale Santa Maria Alle Scotte, Istituto Toscano Tumores, en Siena , Italia. “Las modificaciones epigenéticas no implican alteraciones estructurales de la secuencia de ADN, como en el caso de mutaciones genéticas. En cambio, son modificaciones químicas de la estructura del ADN en sitios específicos que conducen a la ‘hipermetilación’ o ‘hipometilación’ de elementos de ADN específicos que regulan la expresión génica.
“El cáncer fue la primera enfermedad humana en la que se encuentran las modificaciones epigenéticas que jugar un papel importante en el desarrollo y progresión”, explicó Maio.
Maio dijo que su equipo recientemente proporcionó evidencia amplia que demuestra que los cambios epigenéticos juegan un papel importante en la regulación negativa o apagar la expresión de ciertas moléculas de la superficie celular que desempeñan un papel crucial en el reconocimiento y la eliminación de las células cancerosas eficiente por parte del sistema inmunológico. Como resultado, las células cancerosas se convierten en “invisible” al sistema inmune, que no puede eliminarlas del cuerpo. “Con base en la evidencia experimental de nuestros estudios, esperamos que los fármacos epigenéticos podrían utilizarse eficazmente para restaurar la expresión de estas moléculas, haciendo así de nuevo las células cancerosas” visible “al sistema inmunológico para eliminar de manera efectiva”, dijo Maio.
Además, los fármacos epigenéticos también pueden actuar mediante la reducción o eliminación de subconjuntos específicos de células inmunes tales como células supresoras de origen mieloide, que han sido mostrados para facilitar el crecimiento del tumor, explicó Maio.
Maio y colegas delineadas en este artículo de revisión de evidencia de los estudios preclínicos que proporciona la razón de ser de la combinación de terapias epigenéticas con inmunoterapias como la terapia de la interleucina-2, la transferencia adoptiva de células T, y los inhibidores de punto de control inmunológico, entre otros.
“Los datos que generamos en un modelo de ratón demostró que la combinación de fármacos epigenéticos, tales como los inhibidores de la ADN metiltransferasa (DNMTi) 5-aza-2? -deoxycytidine Y guadecitabine, con anticuerpos inmunes que se dirigen a CTLA-4 o el PD-1 / PDL punto de control inmunológico -1 mejora la eficacia terapéutica de cada fármaco utilizado solo. En base a esta evidencia experimental, hemos diseñado un ensayo clínico de fase Ib en la que guadecitabine y se le dará la inmunomoduladora ipilimumab anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 en secuencia como de primera línea o la terapia de segunda línea para pacientes con melanoma metastásico; Este estudio está patrocinado por la Fundación NIBIT y parcialmente apoyado por Astex Pharmaceuticals, “añadió Maio.
El artículo de revisión también proporciona una visión global de todos los ensayos clínicos en curso que están evaluando combinaciones de fármacos epigenéticos y la inmunoterapia contra muchos tipos de cáncer, incluyendo leucemia, melanoma metastásico, cáncer de riñón metastásico, tumores neuroectodérmicos periféricos, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, y metastásico cáncer colonrectal.
“El efecto secundario más importante y bien conocida de DNMTi es mielotoxicidad, lo que plantea límites a su dosis y la duración de la administración, y debe ser monitoreado cuidadosamente en el curso del tratamiento”, advirtió Maio. “A lo largo de esta línea, regímenes de combinación con estos fármacos epigenéticos tienen que ser cuidadosamente razonada y estudiado la posible mielotoxicidad aditivo”, agregó.
“Al igual que el tango, que lleva dos y en perfecta sintonía, los resultados más exitosos con inmunoterapias de cáncer requieren una interacción perfecta entre los sistemas inmunes de los pacientes y sus células cancerosas. A la luz de su poderoso potencial inmunomodulador, fármacos epigenéticos son aparentemente los mejores “drogas asociadas para inmunoterapias emergente para lograr esta interacción perfecta, y lo más probable es proporcionar un beneficio clínico adicional a los pacientes con cáncer tratados con fármacos inmunoterapéuticos el estado de la técnica, “dijo Maio.