Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson han descubierto un compuesto químico que se invierte un proceso llamado el silenciamiento, en la que los genes o regiones cromosómicas se cierran.
Tales inhibidores de silenciamiento de genes podrían tener aplicaciones importantes para el tratamiento de una variedad de tumores malignos – incluyendo la leucemia mielógena aguda, cáncer de colon y ciertas formas de cáncer de mama – todos los cuales tienen anormalidades genéticas que conducen al silenciamiento inadecuado de los genes que son críticos para el crecimiento saludable.
El hallazgo aparece en la edición del 18 de diciembre de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Los autores del artículo son Antonio Bedalov, MD, Ph.D., un investigador asociado en la División de Investigación Clínica; Dan Gottschling, Ph.D., un miembro de la División de Ciencias Básicas; y Julián Simón, Ph.D., miembro de la Investigación Clínica y divisiones Biología Humana.
Además de tratar ciertos tipos de cáncer, los compuestos que silenciamiento génico bloque también puede ser eficaz contra la anemia de células falciformes.
“Las personas con anemia falciforme tienen copias defectuosas del gen para la forma adulta de la hemoglobina, pero que poseen una versión normal del gen de la hemoglobina fetal, que consigue callar temprano en la vida como parte del desarrollo normal,” dijo Bedalov. “Inversión de silenciamiento de la hemoglobina fetal potencialmente podrían compensar la falta de funcionamiento de hemoglobina en estos pacientes.”
El silenciamiento se puede pensar en hibernación como genética, en el que la actividad del gen – el proceso de producción de proteínas – está en reposo durante largos períodos.
Estudios de laboratorio de Gottschling este fenómeno en la levadura, un organismo modelo que tiene mucho que enseñarnos acerca de los orígenes del cáncer.
“Hay muchas situaciones en las que es beneficioso para una celda para silenciar las regiones del genoma”, dijo Gottschling. “En la levadura, por ejemplo, el apareamiento puede no ocurrir a menos que se silencian ciertos genes. Pero también hay mecanismos, tanto normales como anormales, que permiten que el proceso se invierta “.
Algunos de los componentes genéticos clave de esta vía de silenciamiento en la levadura son prácticamente idénticos a los de los humanos, que permite a los científicos para explotar el poder de la genética de la levadura para estudiar los procesos humanos complejos. Por lo tanto, la levadura es un sistema ideal en el que se buscará anti-silenciamiento – y contra el cáncer – drogas.
(El mundo se enteró de la importancia de la levadura como organismo modelo en el otoño, cuando el presidente Hutchinson Center y director Lee Hartwell, Ph.D., fue galardonado con el Premio Nobel 2001 de Fisiología y Medicina. Su uso innovador de la levadura para estudiar los mecanismos de la división celular en todos los organismos nucleados, de la levadura a las ranas a los seres humanos, ha tenido un profundo impacto en nuestra comprensión del cáncer, una enfermedad que se presenta cuando la división celular sale mal).
Los investigadores centraron su búsqueda de drogas en un objetivo, una proteína llamada Sir2 silenciamiento. Mientras que la proteína ha sido ampliamente estudiado en la levadura, se ha encontrado en muchos organismos diferentes. Las células humanas, por ejemplo, tienen siete de estos genes.
Sir2 es una diana atractiva fármaco debido a la proteína recientemente se ha encontrado para modular la función de p53, una importante proteína supresor de tumores que, cuando es defectuoso, puede aumentar el riesgo de cáncer.
Los investigadores examinaron 6.000 compuestos químicos y, finalmente, identificar uno que bloquea eficazmente todas las capacidades de silenciamiento de Sir2. Sólo el papel del compuesto, de hecho, es para inhibir la función Sir2, que hace que el fármaco altamente específico para su objetivo – una característica atractiva para el diseño de fármacos en términos de aumentar la eficacia y reducir los efectos secundarios.
Bedalov, natural de Croacia, este compuesto llamado “splitomicin” después de su ciudad natal, Split. El Centro Hutchinson presentó recientemente para protección de la patente para el compuesto.
Hutchinson Center investigadores también han encontrado splitomicin para ser eficaz en la sensibilización de las células humanas a los agentes que dañan el ADN, un hallazgo que podría ser explotado para aumentar la eficacia de la quimioterapia del cáncer, ya que muchos fármacos contra el cáncer causan daño en el ADN. Otra aplicación clínica potencial puede ser la activación de genes supresores de tumores silenciosas para luchar contra el crecimiento del cáncer.
“Nuestra esperanza es que este enfoque químicas / genética puede conducir a un desarrollo más rápido de los tratamientos para las personas con cáncer y otras enfermedades”, dijo Bedalov.